23 maja 1601 na synodzie diecezjalnym wydano dekret o założeniu seminarium.

20 grudnia 1602 kardynał Bernard Maciejowski podjął decyzję o erygowaniu seminarium.

W lipcu 1603 pierwsi alumni zamieszkali w seminarium usytuowanym na Wawelu zwanym od swego położenia zamkowym (in arce).

14 maja 1682 dekretem Kapituły Katedralnej seminarium zamkowe zostaje oddane pod zarząd Księży Misjonarzy pozostając jednak seminarium diecezjalnym.

W czasie swych rządów w diecezji (1720 – 1732) bp Konstanty Felicjan Szaniawski przebudował budynek seminaryjny znacznie go powiększając.

28 maja 1732 bp Szaniawski powołał drugie seminarium w Krakowie – u Księży Misjonarzy na Stradomiu. Było to seminarium zarówno internum (dla kandydatów do zgromadzenia), jak i externum (dla alumnów przygotowujących się do pracy w diecezji).

10 marca 1758 powstało trzecie seminarium w Krakowie. Było one związane z Uniwersytetem, przez co nosiło nazwę akademickie. Ulokowane zostało w domu na ul. Gołębiej.

18 grudnia 1801 władze austriackie zamknęły seminaria akademickie i zamkowe.

23 grudnia 1801 decyzją rządu wiedeńskiego wcielono seminaria akademickie i zamkowe do seminarium Księży Misjonarzy na Stradomiu.

28 września 1901 powstało nowe seminarium diecezjalne przy ul. Podzamcze. Powołał go oraz zatroszczył się o wzniesienie odpowiedniego budynku biskup krakowski kardynał Jan Puzyna (1895 – 1911). Zarząd nowego seminarium stanowili księża diecezjalni.

W latach 1914 – 1921 budynek seminarium pozostawał w obcych rękach. Mieścił się tu szpital wojskowy (do 1918), potem sztab wojsk gen. Hallera (do 1920), wreszcie siedziba amerykańskiego Czerwonego Krzyża. Alumni mieszkali w tym czasie w pałacu biskupim oraz w domach przy ul. Kanoniczej 23 i 25.

W latach 1926 – 1928 rozbudowa gmachu seminarium podjęta z inicjatywy arcybiskupa Adama Stefana Sapiehy (1911 – 1951).

8 listopada 1939 budynek seminarium został zajęty przez Niemców (SS-Burgwache). W okresie wojny seminarium krakowskie nie zaprzestało działalności do jesieni 1941 funkcjonowało oficjalnie mieszcząc się w Domu Katolickim (obecnie Filharmonia Krakowska).

Od jesieni 1941 roku abp Sapieha zorganizował tajne seminarium – klerycy mieszkali przy parafiach, spotykali się na tajnych wykładach w pałacu biskupim.

We wrześniu 1944 roku decyzją Ks. Arcybiskupa wszyscy alumni zamieszkali w domu biskupów krakowskich.

Od Wielkanocy 1945 rozpoczęto normalne zajęcia na Wydziale Teologii Uniwersytetu Jagiellońskiego.

20 października 1945 roku seminarium wróciło do swojego domu przy ul. Podzamcze.

11 sierpnia 1954 uchwałą Rady Ministrów usunięto Wydział Teologiczny z Uniwersytetu. Działalność Wydziału kontynuowano w Seminarium Krakowskim.

Od roku 1974 uzyskał tytuł Papieskiego Wydziału Teologicznego.

W roku 1981 przekształcony w trójwydziałową Papieską Akademię Teologiczną, której studentami są alumni Krakowskiego Seminarium.

W roku 1954 diecezja oddała na użytkowanie seminarium budynek przy ul. Piłsudskiego 4 (wówczas Manifestu Lipcowego 4).

Lata 70. i 80. XX wieku to czas wielu remontów i rozbudowy obydwu domów seminarium. Konieczność tych prac była związana ze wzrostem liczby kleryków kształcących się w seminarium. Prace te były wykonane z inicjatywy metropolitów kardynała Karola Wojtyły i kardynała Franciszka Macharskiego.

13 sierpnia 1991 Krakowskie Seminarium Duchowne gościło w swych murach Ojca Świętego Jana Pawła II – niegdyś alumna tegoż seminarium.

17 listopada 2001 uroczysty obchód 400-lecia Seminarium Duchownego w Krakowie.